Tú Mỡ sinh ngày 14 tháng 3 năm 1900 tại phố Hàng Hòm (Hà Nội), trong một gia đình lao động nghèo ở thành thị (tiểu thủ công).

Lên 5 tuổi, ông học chữ Hán với ông nội. Khi ông nội mất, ông mới học chữ quốc ngữ với thầy giáo Quý ở phố Hàng Mành. Học được một năm, ông xin chuyển vào học trường nhà nước ở phố Hàng Bông, tiếp đến là trường ở Hàng Vôi.

Năm 14 tuổi (1914), ông đỗ đầu bằng sơ học Pháp-Việt, nên năm sau được vào học tại trường Bưởi (nay là Trung học phổ thông Chu Văn An), chung với Hoàng Ngọc Phách.

Năm 16 tuổi (1916), ông bắt đầu "mắc bệnh" làm thơ. Trong Hồi ký, ông kể lại: "...tôi quyết tâm học làm thơ. Trước hết tôi mua bộ Hán-Việt văn khảo để nghiên cứu các thể thơ ca, từ, phú, rồi mua những tập thơ của Hồ Xuân Hương, Tú Xương, Yên Đổ, Tản Đà, Trần Tuấn Khải, những tác phẩm mà tôi thích đọc nhất..."

Năm 17 tuổi (1917), ông bắt đầu yêu một cô gái 15 tuổi ở Hàng Bông, làm được bài thơ tình đầu tiên (theo thể thất ngôn bát cú) có tên là Tương tư, bị Hoàng Ngọc Phách chê là sáo...[4]

Năm 18 tuổi, ông đỗ bằng Thành Chung và cuối năm đó, ông xin vào làm (thư ký) trong Sở Tài chính (Hà Nội) cho đến Cách mạng tháng Tám (1945).

Bước vào nghề "thầy Phán", ông sáng tác được bài thơ khôi hài đầu tiên, đó là bài Bốn cái mong của thầy Phán.

Năm 1926, ông bắt đầu có thơ đăng trên Việt Nam thanh niên tạp chí, Tứ dân tạp chí.

Sau khi gặp gỡ Nhất Linh (Nguyễn Tường Tam), được nhà văn này phát hiện năng khiếu làm thơ trào phúng của ông, năm 1932, Tú Mỡ tham gia Tự Lực văn đoàn[5], rồi được cử phụ trách mục Giòng nước ngược trên tờ Phong Hóa, một tờ báo chuyên về văn chương, hài hước và trào phúng của bút nhóm này.

Tháng 12 năm 1946, chiến tranh Việt-Pháp bùng nổ, Tú Mỡ lên chiến khu, tham gia kháng chiến bằng ngòi bút trào phúng sở trường quen thuộc. Thời kỳ này, Tú Mỡ ký tên là Bút Chiến Đấu. Ông giải thích: Vì thấy công cuộc kháng chiến là công cuộc nghiêm chỉnh, mình dùng bút danh để đánh địch cũng là việc làm nghiêm chỉnh,...cho nên tôi không muốn dùng bút danh cũ là Tú Mỡ. Tú Mỡ là tên đặt đùa, ý là người kế tục nhà thơ bậc thầy Tú Xương. Vả lại, hai chữ Tú Mỡ lúc này ông còn nghe gần với "đú mỡ", có vẻ không được...nghiêm túc. Và từ nay, tôi đặt thơ vào hai mục riêng: loại đánh địch là mục "Nụ cười kháng chiến", loại ca ngợi tinh thần anh dũng của quân dân là mục "Anh hùng vô tận"[6]. Theo Từ điển Văn học (bộ mới), thì trong lúc kháng chiến, có lần ông bị đối phương bắt nhưng đã tìm cách thoát được.

Tú Mỡ và Thế Lữ là đôi bạn tri kỷ lui tới với nhau, một đời.

Năm 1954, chiến tranh kết thúc, ông tiếp tục sáng tác phục vụ cuộc đấu tranh trong giai đoạn mới.

Năm 1957, ông được bầu làm Phó chủ tịch Hội Liên hiệp văn học nghệ thuật Việt Nam, và làm Ủy viên thường vụ Hội nhà văn Việt Nam.

Năm 1974, bà vợ tào khang chung thủy của ông mất, Tú Mỡ đã viết bài thơ Khóc Người Vợ Hiền, đáng kể là một trong những bài thơ tình hay nhất:

Bà Tú ơi! Bà Tú ơi
Té ra bà đã qua đời, thực ư?
Tôi cứ tưởng nằm mơ quái ác,
Vùng dậy là tỉnh giấc chiêm bao.
Tỉnh dậy, nào thấy đâu nào,
Nào đâu bóng dáng ra vào hôm mai…

Tú Mỡ mất lúc 13 giờ ngày 13 tháng 7 năm 1976 tại Bệnh viện Việt–Xô (Hà Nội), hưởng thọ 76 tuổi.

Hiện nay tên của ông được đặt tên cho một con phố ở quận Cầu Giấy, Hà Nội, nối từ phố Mạc Thái Tông đến đường Phạm Hùng ở cạnh sau Trung tâm Thương mại BigC Thăng Long. Đường Tú Mỡ ở Quy Nhơn, Bình Định nối đường Lê Bá Trinh đến đường Võ Thị Sáu.